Андрогенная резистентность. Синдром андрогенной резистентности

Синдром тестикулярной феминизации - устаревший термин, который давно был заменён другим, более объективным понятием. Всё дело в том, что на заре изучения данной проблемы у медиков и учёных были весьма смутные представления о механизмах, которые приводят к возникновению проблемы.

Немного о нечувствительности к андрогенам

На сегодняшний день в научном и медицинском сообществе принят термин синдром резистентности к андрогенам. Или нечувствительности, чтобы было понятнее.

Сама патология:

• Обусловлена на генетическом уровне;
• Проявляется уже в детском возрасте;
• Встречается не чаще 1 раза на 50 тысяч новорожденных;
• Поддаётся симптоматическому лечению;
• Может искалечить жизнь человека и оказать серьёзное влияние на формирование личности.

Весь механизм сводится к тому, что клетки организма неспособны воспринимать андрогены , из-за отсутствия или повреждения чувствительности к этим гормонам. Казалось бы, что в этом страшного? А дело в том, что к числу андрогенов относится тестостерон и прочие субстанции, делающие мальчика мужчиной.

Ребенок, у которого «на роду написано» быть мальчиком, что запрограммировано генетически, превращается в девочку, судя по первичным и вторичным половым признакам.

В религиозных семьях могут возникнуть дополнительные трудности, в связи с неприятием родителями терапии, дети вынуждены расплачиваться за подобные решения всю оставшуюся жизнь.

Клинические проявления синдрома

Как уже мы определились, с точки зрения генетики, родившийся малыш - полноценный мальчик. Но только генетически. На деле яички не опускаются в мошонку и имеют место наружные женские половые органы, что даёт возможность акушерам и педиатрам определить пол ребёнка как женский.

На протяжении многих лет может не возникать никаких проблем - подрастает в семье девочка, которая выглядит как девочка и считает себя «маленькой принцессой». Но приходит пора полового созревания и генетика даёт о себе знать. Появляется хоть минимальная чувствительность к андрогенам и за счёт гормональной активности происходят определённые изменения в организме - огрубение голоса и вирилизация половых органов.

В этот момент родители начинают бить тревогу и оббегать всех ближайших эндокринологов и генетиков, в надежде получить помощь. В некоторых семьях тема может находиться под строжайшим запретом, и какие психологические проблемы возникнут у ребёнка - остаётся только гадать. Но даже на этом этапе всё ещё можно помочь ребёнку и поспособствовать дальнейшему нормальному развитию .

Как выбрать пол ребёнка?

Выбор пола всегда остаётся за родителями . Решающие факторы в этом плане:

1. Установленный при рождении пол;
2. В каком ключе проводилось воспитание ребёнка;
3. Самоопределение малыша или подростка;
4. Возможности медицины выполнить задачу с минимальным вмешательством;
5. Морфологическое сходство с заданным полом.

Грубо говоря, если в свидетельстве о рождении написано, что перед нами девочка, если её всю жизнь воспитывали как девочку и она похожа именно на представительницу прекрасной половины человечества, на всю дальнейшую жизнь её оставят в качестве женщины.

Лечение сводится к заместительной гормональной терапии, способной подавить выработку тестостерона и прочих мужских гормонов до приемлемых показателей. Со временем, проявившиеся в пубертатном возрасте признаки сойдут на нет, а при наличии стойких изменений будет проведена феминизирующая пластика.

В конечном счете, из больничного отделения выйдет полноценная девочка, но без матки, маточных труб и яичников. Яички, кстати, придётся удалить - дабы не произошло их перерождение и не возникло онкологических проблем.

Анатомические особенности больных

Нечувствительность к андрогенам может быть относительной или абсолютной. От этого зависит тип, по которому будет формироваться ребёнок. Наиболее странным вариантом является амбивалентность, когда невозможно по внешним признакам определить, мальчик перед нами или девочка.

Но напомним - проблема связана лишь с нечувствительностью к одной группе гормонов , а не каким-то более серьёзным генетическим дефектам.

Даже если ваш ребёнок выглядит как мальчик, это ещё не значит, что у него нет проблем. Нарушение сперматогенеза и вирилизации могут быть причиной именно этой патологии.

Современная медицина может значительно улучшить качество жизни пациентов, но не может дать им одного - радости материнства.

С анатомической точки зрения, у больных отсутствует:

• Верхняя треть влагалища;
• Тело матки;
• Маточные трубы;
• Яичники.

Школьный курс биологии говорит, что оплодотворённая яйцеклетка из яичников по маточным трубам должна попасть в тело матки, где и буде вынашиваться ребёнок в течение ближайших 9 месяцев. Если ничего перечисленного нет - любые попытки завести детей бессмысленны.

Но сохраняется один и самый важный пункт в защиту необходимости лечения - улучшение качества жизни больных .

Лечение и патогенетическая основа

С действительно запущенными случаями врачи сталкиваются не так часто. Необходимо обладать особым складом ума, чтобы проглядеть подобные изменения или изначальные отклонения у собственного ребёнка.

Чаще всего хватает заместительной терапии, которая проводится с применением эстрогенов и гестагенов. Эти гормоны выполняют две задачи - снижение чувствительности к андрогенам и формирование нормального сексуального поведения, для заданного пола.

Удаление яичек проводится для снижения риска развития онкологической патологии - в брюшной полости им не место и там они могут переродиться в злокачественное новообразование. Пластика половых органов проводится по показаниям.

Сам термин «синдром тестикулярной феминизации» был обусловлен тем, что некогда врачи считали, что в данном случае тестикулы синтезируют вещество, которое заставляет детей формироваться по женскому типу. Как оказывается - дело в генетической патологии и отсутствии чувствительности, за счёт утраты или повреждения рецепторов к андрогенам.

Некоторые заболевания оказывают огромное влияние на жизнь человека, подвергая риску его социализацию и даже психическое здоровье. Важнее всего в таких ситуациях - не отказываться от предлагаемого лечения.

Видео про синдром Морриса

В данном ролике врач-эндокринолог расскажет о девушке с гормональными нарушениями, которая хочет стать парнем:

). Выявлены одиночные точечные мутации с заменой аминокислот в белке, образование стоп-кодонов , сдвиги рамки считывания и преждевременное окончание транскрипции , делеции гена и мутации мест сплайсинга .

Клинические проявления. Фенотип больных с мужским набором хромосом ( 46,XY) и резистентностью к андрогенам может быть женским (при полной резистентности), мужским с различной степенью нарушения строения наружных половых органов и недостаточной вирилизацией (при частичной резистентности или, например, при синдроме Рейфенштейна) или полностью мужским. Во всех случаях больные остаются бесплодными . Помимо нормального набора хромосом у таких детей, как правило, обнаруживаются яички и нормальный или повышенный уровень тестостерона в сыворотке крови.

При полной резистентности к андрогенам генетические мальчики при рождении выглядят девочками; соответственно определяется и пол воспитания. Наружные половые органы имеют женское строение. Влагалище оканчивается слепо, матка отсутствует. Примерно в 1/3 случаев с одной или обеих сторон присутствуют остатки маточных труб. Яички, состоящие в основном из извитых семенных канальцев, обычно остаются в брюшной полости, но могут спускаться в паховые каналы. Описаны случаи паховых грыж, в которых находились яички, у фенотипических девочек-близнецов. В период полового созревания молочные железы у них развивались нормально, но менструации и половое оволосение отсутствовали. Несмотря на резко выраженную врожденную недостаточность андрогенных эффектов, окончательный рост больных был соизмерим с нормальным мужским ростом.

В зрелом возрасте яички больных вырабатывают нормальное для мужчин количество тестостерона и дигидротестостерона . Отсутствие половой дифференцировки по мужскому типу объясняется нарушением реакции на андрогены, а мюллеровых протоков - нормальной продукцией фактора их регрессии. Выпадение андрогенных эффектов обусловлено резистентностью клеток к эндогенному или экзогенному тестостерону.

В препубертатном возрасте эта патология часто выявляется при грыжесечении, когда у фенотипических девочек в паховых каналах неожиданно находят яички. Резистентность к андрогенам обнаруживается примерно у 1-2% девочек с паховыми грыжами . В грудном возрасте на эту патологию может указывать повышенный уровень гонадотропных гормонов в плазме. В зрелом возрасте жалуются в основном на аменорею . У детей препубертатного возраста резистентность к андрогенам следует отличать от других форм полной феминизации при кариотипе 46,XY - дисгенезии гонад ( синдром Суайра), истинной агенезии яичек , аплазии клеток Лейдига (включая дефекты рецептора ЛГ) и недостаточности 17-кетостероидредуктазы . Все эти синдромы, в отличие от полной резистентности к андрогенам, характеризуются низким уровнем тестостерона в любом возрасте и отсутствием реакции на ХГЧ до периода полового развития. У новорожденных с полной резистентностью к андрогенам наружные половые органы имеют женское строение, но при частичной резистентности их строение может быть различным: от промежностно-мошоночиых гипоспадий, раздвоенной мошонки и крипторхизма до клиторометалии и сращения половых губ. Некоторые формы частичной недостаточности к андрогенам носят названия отдельных синдромов. Неполная вирилизация при синдроме Рейфенштейна характеризуется гипогонадизмом , тяжелыми гипоспадиями и гинекомастией . К таким патологиям относятся также синдром Жильбера-Дрейфуса и синдром Лабса . Во всех этих случаях обнаружены мелкие мутации гена рецептора андрогенов .

Диагностика. В грудном возрасте диагностировать частичную резистентность к андрогенам особенно трудно. При достаточно выраженной вирилизации подозрения возникают лишь в пубертатном возрасте, когда не начинается рост волос на лице, не меняется голос и развивается гинекомастия. Характерны азооспермия и бесплодие . Дефекты рецептора андрогенов все чаще выявляются у бесплодных взрослых мужчин с маленькими половым членом и яичками. В большой китайской семье, у некоторых членов которой наблюдалась гинекомастия и/или гипоспадия, были найдена мутация, приведшая к замене одной аминокислоты в структуре андрогенового рецептора.

Лечение и прогноз. У больных с полной резистентностью к андрогенам и, несомненно, женской половой ориентацией яички следует удалять сразу же после их обнаружения. Операцию в таких случаях, как и у больных с дисгенезией гонад при наличии Y-хромосомы , можно проводить лапароскопически. Примерно у 30% больных к 50-летнему возрасту развиваются злокачественные опухоли яичек (обычно - дисгерминомы). В ряде случаев дисгерминомы развивались у девочек-подростков. В пубертатном возрасте показана заместительная терапия эстрогенами .

У фенотипических девочек с неудаленными до пубертатного возраста яичками молочные железы развиваются нормально. Эстрадиол у них синтезируется под действием ароматазы . Определенную роль в феминизации играет и отсутствие андрогенных эффектов.

При частичной резистентности к андрогенам очень трудно выбрать способы психотерапии и хирургических вмешательств. Они зависят в основном от фенотипа больных. Резистентность к андрогенам сопровождается остеопенией .

Как показывают результаты молекулярных анализов, фенотип больных может отчасти зависеть от соматического мозаицизма гена рецептора андрогенов. Так, у больной с кариотипом 46,XY и стоп-кодоном в экзоне 1 этого гена наблюдались признаки вирилизации (оволосение лобка и увеличение клитора), а при тщательном исследовании были обнаружены аллели дикого типа. Мозаицизм сдвигает фенотип в сторону большей вирилизации, чем можно было бы ожидать на основании присутствия в генотипе только мутантного аллеля.

Генетическое консультирование во всех этих случаях сталкивается с большими трудностями. Помимо того, что фенотип не коррелирует с генотипом, в таких семьях часто (27%) обнаруживаются новые мутации гена рецептора андрогенов.

О тяжести рецепторного дефекта можно судить по степени снижения уровня глобулина, связывающего половые гормоны , после экзогенного введения андрогенов ( станозолола). Описаны случаи успешного использования андрогенов при мутациях, приводящих к дефектам ДНК-связывающего и лиганд-связывающего домена рецептора андрогенов.

Мутации гена андрогенного рецептора выявлены также у больных со спинальной амиотрофией и бульбарным параличом , у которых в возрасте 20-50 лет обычно отмечаются атрофия яичек , бесплодие , гинекомастия , а также повышение уровней ЛГ , ФСГ и эстрадиола в сыворотке крови. Мутации этого гена обнаружены и при

Синдром Морриса (тестикулярная феминизация, нечувствительность к андрогенам) - редкая патология, которую в определённом смысле можно, пожалуй, рассматривать не как заболевание, а как некую особенность формирования человеческого организма. В большинстве случаев окружающие даже не догадываются о том, что человек, которого они видят, по своей физиологической сути не соответствует его явному образу.

Что представляет собой заболевание

Синдром Морриса - синдром тестикулярной феминизации или синдром резистентности (нечувствительности) к андрогенам - возникает вследствие отсутствия адекватной реакции со стороны тканей организма на собственные половые гормоны - андрогены. Результатом этого становится развитие изначально мужского организма по женскому образцу. Формируется ложный гермафродитизм, при котором у пациента одновременно присутствуют признаки обоих полов.

Синдром получил своё название благодаря американскому гинекологу Джону Моррису, открывшему это явление в 50-х годах прошлого столетия, хотя и до этого были попытки описания этой патологии.

Впервые упоминание об этой аномалии появилось ещё в начале XIX века, когда никому не известный баварский врач проводил вскрытие умершей молодой пациентки и, к огромному удивлению для себя, не обнаружил у трупа матки и придатков, найдя вместо этих женских половых органов мужские тестикулы. Своё парадоксальное открытие он описал в научном трактате.

Любопытно, что в истории есть яркие примеры женщин, которые, по мнению специалистов, были феминизированными мужчинами, обладавшими синдромом Морриса. Пожалуй, самый яркий исторический персонаж - Жанна д’Арк. Известный исследователь в области генетики профессор В. Эфроимсон выделил ряд особенностей героини, на основании которых сделал такой вывод. Среди них физическая сила, героизм, внешняя привлекательность, приверженность к мужской одежде, недюжинный интеллект, решительность и деловитость. Кроме того, история свидетельствует о том, что у Жанны отсутствовала менструация, она не оставила после себя потомства.

До сих пор не утихают споры о том, была ли Жанна д’Арк по своей физиологической сути мужчиной с синдромом Морриса

Причины и механизм развития синдрома тестикулярной феминизации

Синдром Морриса является следствием мутации гена рецепторов, которые по замыслу природы должны быть чувствительны к мужским половым гормонам (андрогенам). Передаётся по наследству. При этом восприимчивость по отношению к женским половым гормонам - эстрогенам, полностью сохраняется.

У плода, развивающегося по такому принципу, формируются тестикулы (яички), отсутствует матка, придатки и верхняя часть влагалища, вместо которого образуется импровизированный «тупик». Наличие такого слепого влагалища впоследствии позволяет пациенту иметь половые сношения с партнёрами-мужчинами.

Дальнейшие признаки женоподобия активно проявляются в пубертатный период, когда в бурно созревающем организме активизируется выработка андрогенов под влиянием гонадотропных гормонов, секретируемых гипофизом.

Как можно распознать синдром Морриса у человека

Симптомы синдрома Морриса заставляют обратить на себя внимание в период полового созревания пациента. Именно в это время девочки жалуются на отсутствие менструаций и недостаточное оволосение наружных половых органов.

Женщины с тестикулярной феминизацией нредко обращаются с жалобами на невозможность забеременеть.

Существуют две формы синдрома Морриса - полная и неполная. В первом случае у пациента формируется женский фенотип, а именно:

• присутствуют развитые молочные железы;
• форма тела имеет женские очертания;
• волосы на лобке и в подмышечных впадинах практически отсутствуют, в то время как на голове они густые и крепкие;
• малые половые губы недоразвиты;
• слепое влагалище глубокое;
• матка, трубы и яичники отсутствуют, а тестикулы могут обнаруживаться как в паховых каналах, так и в брюшной полости (в некоторых случаях яички находятся в паховых мешках, симулируя грыжу).

Такие пациенты имеют полностью женскую психику и, как правило, даже не догадываются о том, что изначально являлись мужчинами.

При неполной форме синдрома Морриса симптоматика проявляется следующими факторами:

• слаборазвитые молочные железы;
• короткое слепое влагалище;
• крупный клитор, напоминающий пенис;
• слабое оволосение лобка и подмышек или его полное отсутствие;
• евнухоподобное телосложение.

Как диагностируется синдром резистентности к андрогенам

Для диагностики синдрома Морриса проводятся следующие обследования:

• анализ наличия половых гормонов в крови, обнаруживающий содержание тестостерона на мужском уровне, а эстрогена - в бо́льшем количестве, чем у мужчин;
• пальпаторное (с помощью ощупывания) обследование, позволяющее сделать предварительные выводы о состоянии органов половой системы пациента;
• УЗИ органов малого таза, которое выявляет отсутствие женских половых органов - матки с придатками, определяет наличие тестикул в нехарактерных для мужчин местах - паховых каналах, брюшной полости и т. п.;
• цитологический анализ, при котором у пациентов с синдромом Морриса отсутствует половой хроматин, а кариотип идентичен мужскому - 46ХУ;
• молекулярный анализ гена АR, мутации которого вызывают развитие резистентности к андрогенам.

Подобный комплекс обследований позволяет дифференцировать патологию с различными формами гермафродитизма - женским ложным надпочечниковым гермафродитизмом, врождённой патологией, при которой у девочек изначально отсутствует матка и т. п.

Нужно ли лечить это заболевание?

Ответ на этот вопрос зависит от нескольких основных факторов:

• формы заболевания (полной или неполной);
• когда диагностирована патология - в детском или взрослом возрасте;
• предпочтение пациента в выборе пола.

Если полная форма патологии обнаруживается в раннем детском возрасте, тестикулы оставляют в организме ребёнка до наступления пубертатного периода. При подозрении на злокачественное перерождение яичек их немедленно удаляют и рекомендуют пациенту (а теперь уже пациентке) терапию женскими гормонами для того, чтобы окончательно сформировать организм по женскому образцу.

В тех случаях, когда истинный пол диагностируется уже у взрослых пациентов, во многих случаях им эту информацию не сообщают, чтобы не травмировать психически человека, уже полностью сформированного по женскому типу, имеющего женственное телосложение, зафиксированный гражданский пол и соответственную психосексуальную ориентацию.

При неполной форме синдрома Морриса, когда у пациента присутствуют мужские вторичные половые признаки и он психологически осознаёт себя мужчиной, проводится терапия андрогенами, которая, к сожалению, не всегда даёт хорошие результаты.

Многие специалисты считают в таких случаях целесообразным склонять человека к усилению феминизации, прибегая при необходимости к пластической хирургии, с помощью которой воссоздаются молочные железы, проводится пластика влагалища, ампутируются пенисоподобный клитор и тестикулы.

Таким больным пожизненно проводится заместительная гормонотерапия эстрогенами.

Прогноз заболевания

При условии раннего выявления патологии пациент физиологически и психологически успешно формируется в соответствии с женским фенотипом. Такие женщины обладают физической привлекательностью, роскошными волосами, быстрым и цепким мужским умом, недюжинной активностью и превосходными деловыми качествами. Они прекрасно адаптированы в социуме, легко завоёвывают симпатии мужчин, создают счастливые семьи и не считаются инвалидами.

Единственный недостаток пациентов с сидромом Морриса, который, к сожалению, нельзя исправить медицинским путём - это отсутствие функции деторождения. Но эту проблему вполне возможно решить другими путями - усыновить ребёнка, воспользоваться услугами суррогатной матери и т. п.

Для таких женщин нет никаких ограничений, кроме запрета участвовать в спортивных состязаниях в составе женских команд, поскольку их физические возможности превосходят аналогичные параметры коллег по команде.

Что же такое синдром Морриса - заболевание или редкая особенность, с которой рождается человек? В любом случае всё будет зависеть от отношения пациента к этой патологии. Он может считать себя жертвой ошибки природы или исключительным созданием, которому даны многие преимущества - всё в его руках!

Синдром андрогенной резистентности (САР) - наследственные нарушения, обусловленные дефектом андрогенных рецепторов у индивидуумов с кариотипом ХУ с нарушением связывания либо распознавания андрогенов и приводящие к ряду фенотипических аномалий мужского организма (от формирования нормального женского фенотипа до изолированной аноспермии/азооспермии ).

Частота встречаемости. F. Jagiello и J. Atwell в 1962 г. на основании обнаружения у девочек паховых грыж, содержащих мужские гонады, подсчитали частоту встречаемости САР: 1 на 65 000 мужских генотипов . L. DeGroot называет другую цифру: 1 на 60 000 , G. Hauser — 1 на 2 000 , W. Adams-Smith — 1 на 20 000 . Наиболее точными из доступных на сегодняшний день считаются результаты датского исследователя S. Bangsboll: 1 на 20 400 младенцев мужского пола (учитывались только госпитализированные случаи, поэтому истинная частота встречаемости, безусловно, гораздо выше) .

Полный САР стоит на 3-м месте среди причин первичной аменореи после дисгенезии гонад (синдром Тернера) и врожденного отсутствия влагалища (синдром Майера—Рокитанского—Кустера—Хаусена) . Частота встречаемости частичной формы САР, безусловно, выше, но точными данными мы не располагаем.

САР включает феминизацию или снижение маскулинизации наружных половых органов при рождении, аномалии развития вторичных половых признаков в период пубертата, бесплодие .

Диагноз САР выставляется пациентам: 1) с кариотипом 46 XY; 2) с нарушением маскулинизации наружных половых органов; 3) с нарушением сперматогенеза на фоне нормально развитых яичек; 4) с отсутствием или рудиментами мюллеровых структур; 5) с нормальным или повышенным синтезом тестостерона; 6) с нормальной конвергенцией тестостерона в дигидротестостерон; 7) с нормальным или повышенным уровнем лютеинизирующего гормона; 8) с дефицитом или дефектом андроген-связывающей способности фибробластов кожи гениталий; 9) с дефектом АР-гена (хромосомальный локус Xq11-q12), подтвержденным молекулярно-генетическим тестированием. При полном САР последний подтверждается в 95% случаев.

Мутации гена рецепторного протеина можно условно разделить на две категории: 1) нарушения, приводящие к изменению последовательности структуры андрогенного рецептора (включение преждевременных конечных кодонов, сдвиг рамки генетического кода, удаление, вставление или замена участков РНК). Андрогенный рецептор (АР), образовавшийся в результате перечисленных генетических изменений, чаще всего ассоциируются с полной андрогенной резистентностью; 2) нарушения, возникающие в результате замены одной аминокислоты (АК) в структуре АР-протеина. В отличие от 1-го типа нарушений, данные мутации способны вызывать полный спектр фенотипов, обусловленных андрогенорезистентностью. Эти мутации в зависимости от локализации своего домена в рецепторном протеине также делятся на две большие группы: мутации ДНК-связывающего домена и мутации гормон-связывающего домена. АК-замещение ДНК-домена влечет за собой нарушение способности АР распознавать вещества-мишени в пределах или в смежных с андроген-чувствительными генах. Замещение АК-остатков внутри гормон-связывающего домена приводит к различным нарушениям способности связывания лиганда АР.

Диагностика САР осуществляется на одном из следующих жизненных этапов: у ребенка после выявления грыжи или нестандартных гениталий; у подростков при обращении по поводу первичной аменореи; у взрослых обычно в случае случайной находки.

Вначале необходимо выяснить состав полового хроматина пациента: 1) путем исследования хроматина в мазке, взятом с внутренней боковой поверхности щеки (достаточно грубый метод, поскольку определение основано на обнаружении под микроскопом изменения цвета клеток); 2) исследованием крови (определение кариотипа основано на различиях по форме Х и Y хромосом); 3) в 2002 г. английский генетик I. Hughes, специализирующийся на САР, предложил новый метод, который назвал Fluoro In Situ Hybridisation (FISH), при котором Х хромосома светится зеленым цветом, а Y — красным.

Для пациента с преимущественно женским фенотипом на фоне отсутствия мюллеровых структур наличие мужского кариотипа является доказательством САР, тогда как больным с преимущественно мужским фенотипом необходимо провести еще ряд исследований для исключения иной патологии половой дифференцировки.

Существует множество классификаций САР, однако наиболее часто в зарубежной литературе применяются нижеследующие:

Классификация С.Quigley (1995) (наиболее полно и подробно характеризует многообразие фенотипических нарушений) - см. бумажную версию журнала.

В последнее время широкое распространение получила классификация G. Sinnecker (1997) , удобная в практическом использовании - см. бумажную версию журнала.

Исследование крови: 1) определение кариотипа (обязательно для всех); 2) 17-гидроксипрогестерон (при подозрении на врожденную надпочечниковую гиперплазию); 3) тестостерон: нормальный или повышенный; 4) дигидротестостерон: в норме; 4) андростендион; 5) проба с хориогонадотропином (ХГТ) человека (3-дневный или 3-недельный тест). ХГТ человека похож на гипофизарные рилизинг-гормоны, поэтому в ответ на его введение уровень тестостерона будет повышаться, что поможет отдифференцировать САР от недостаточной продукции андрогенов; 6) гонадотропины (ФСГ, ЛГ).

Исследование мочи: экскреция стероидов с мочой (не всегда информативна), может быть полезна при определении недостаточности фермента 5-aльфа-редуктазы.

Инструментальные исследования: 1) УЗИ органов малого таза. Позволяет установить наличие или отсутствие структур - производных мюллеровых протоков и отдифференцировать САР от синдрома Свиэра, дисгенезии гонад; 2) УЗИ брюшной полости и паховой области (может помочь обнаружить яички); 3) ЯМР — при неинформативности предыдущих методов исследования; 4) синография в настоящее время не используется, но ранее применялась для уточнения степени вагинальной гипоплазии.

Исследование с использованием общего наркоза: диагностическая лапароскопия применяется при недостаточно информативной картине на фоне других инструментальных исследований либо непосредственно при планировании операции для уточнения расположения яичек. Диагностическая лапаротомия в настоящее время не применяется.

Биопсия кожи гениталий: 1) применялась ранее в научных целях, в настоящее время иногда используется для получения ДНК (чаще применяют кровь); 2) для выявления нарушений андроген-связывающей способности фибробластов кожи гениталий .

Биопсия гонад. Исследуют яички, выделенные оперативным путем. В случае САР ткани имеют нормальное строение и их функция сохранена (несмотря на то что они не производят зрелых сперматозоидов). В других ситуациях гонады могут быть в виде продольных полос, могут быть недоразвитыми, бывают даже зачатки яичек. В настоящее время биопсия применяется редко, в основном для подтверждения истинного гермафродитизма в случае обнаружения зачатков яичек.

Исследование ДНК . Для выделения ДНК обычно используется кровь. При полном САР ген-носитель мутации может быть идентифицирован более чем в 2/3 случаев. При его обнаружении на носительство мутантного гена обследуются остальные члены семьи. Постоянно такие исследования проводятся в Кембридже (Великобритания), в штате Даллас (США) и во Франции. Другие европейские и американские центры выполняют подобные исследования исключительно в научных целях, учитывая их дороговизну, трудоемкость и существенные временные затраты.

Антимюллеров гормон. Известен также как мюллер-ингибирующий фактор, или МИФ. Мюллеровы протоки дают начало матке и фаллопиевым трубам, эти структуры регрессируют в ответ на антимюллеров гормон, продуцируемый яичками. Данное исследование широко применяется в США и считается хорошим маркером присутствия яичек .

Семейный анамнез. Менее 1/3 случаев САР возникает в виде спонтанных мутаций, тогда как в остальных случаях прослеживается стойкое наследование только по материнской линии . При выявлении похожего состояния среди родственников по отцовской линии либо в случае кровного родства между родителями следует предположить наличие другой патологии, наследуемой аутосомным путем (не Х-сцепленное наследование).

Пренатальная диагностика. САР может быть выявлен на 9—12-й неделе гестации путем забора ворсин хориона. После 16 недель патологию можно обнаружить с помощью УЗИ либо амниоцентеза (при исследовании амниотической жидкости) . Тем не менее методы пренатальной диагностики используются достаточно редко, в основном в случаях семейного заболевания.

Объективный осмотр : 1) отсутствие экстрагенитальных аномалий; 2) наличие двух недиспластичных яичек; 3) отсутствие или рудимент мюллеровых структур (фаллопиевых труб, матки, шейки), гипоплазия влагалища; 4) нарушение сперматогенеза и/или развития вторичных половых признаков в период пубертата.

Методы, применяемые для выявления носителя мутантного гена. В 1960—1970-х годах с помощью биопсии кожи гениталий оценивалась андроген-связывающая способность, у носителей мутантного гена она составляла 50%. Недостатком метода является то, что суть некоторых мутаций АР гена заключается не в нарушении связывания, а в нарушении распознавания нужной последовательности нуклеотидов . C 1990 г. применяется исследование ДНК (ДНК выделяют из образца крови пациента либо из биоптата внутренней поверхности щеки). Вначале получают образец от члена семьи с САР, далее устанавливается последовательность ДНК и проводится скрининг на наличие данной мутации у одной из ХХ женщин семьи. В настоящее время применяется метод определения так называемых «повторяющихся участков», содержащих выбранную пару АК. Длина повторяющегося участка устанавливается у индивидуума с САР, а далее проводится поиск соответствия данного участка участку на Х хромосоме ХХ женщины из семьи больного индивидуума. Метод достаточно прост и не требует специальных лабораторных условий .

При невозможности проведения биохимических исследований можно выявить носителя мутантного гена на основании следующих сведений : 1) наличие родственников с САР по материнской линии; 2) отсутствие пубертата у XX женщины; 3) сниженное оволосение лобковой/подмышечной области у XX женщины; 4) асимметричное лобковое/подмышечное оволосение у ХХ женщины; 5) снижение костной плотности у ХХ женщины.

Подходы к лечению САР — хирургические, психологическая поддержка, гормональная заместительная терапия и др. — зависят от степени выраженности фенотипических аномалий.

Полный САР. Чаще всего прибегают к хирургическому удалению тестикулов после пубертата, когда феминизация считается завершенной. Феминизация имеет место частично благодаря тестикулярным эстрогенам, частично благодаря конверсии периферических андрогенов в эстрогены. Основанием для постпубертатной гонадэктомии является высокая вероятность малигнизации. Препубертатная гонадэктомия применяется только в тех случаях, когда тестикулы являются причиной физического и эстетического дискомфорта или при наличии паховой грыжи. В последнем случае терапия эстрогенами назначается для моделирования наступления пубертата, для установления феминизации и предотвращения остеопороза . Учитывая гипоплазию влагалища, может потребоваться его растяжение (для предотвращения диспареунии) или даже пластика.

Частичный САР (предоминантно-женский). Подходы к лечению схожи с таковыми при полном САР, за исключением того, что в данном случае чаще применяется тестикулэктомия (до наступления пубертата), которая предотвращает развитие выраженной клиторомегалии.

В некоторых случаях для сохранения либидо в постпубертатном периоде используют комбинированную эстроген-андрогенную терапию.

Частичный САР (предоминантно-мужской). Практикуется назначение препаратов андрогенов, начиная с периода пубертата; контроль за ростом и развитием наружных половых органов; при необходимости на фоне андрогенотерапии применяется фаллопластика. Однако эффективность долговременной андрогенотерапии до сих пор считается спорной . При развитии гинекомастии в пубертате прибегают к маммопластике.

Легкий САР. При развитии гинекомастии требуется маммопластика, при нарушенной вирилизации — терапия андрогенами.

Литература

1. Adams-Smith W.N., Peng M.T. // J. Embryol. Morph. — 1967. — V. 17. — P.171.

2. AIS Support Group UK http://www.medhelp.org/www/ais/ Q. Wang, F.J. Ghadessy, A. Trounson et al.

3. Androgen Receptor Gene Mutations Database http://www.mcgill.ca/androgendb/

4. Bangsboll S. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1992. — V. 71. — P.63—66.

5. Chang C.S., Kokontis J., Liao S.T. // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1988. — V. 85. — P.7211—7215.

6. DeGroot L.J. (ed.) Endocrinology. — Philadelphia PA, Saunders, 1989. — V. 2 (ed. 2).

7. Hauser G.A. Testicular Feminization. — New York: Acad. Press, 1963.

8. Jagiello F., Atwell J.D. // Lancet. — 1962. — N 1.— P. 329.

9. Lumbroso R., Beitel L.K., Vasiliou D.M. et al. // Hum. Genet. — 1997. — V. 101. — P.43—46.

10. McKusick. Androgen Insensitivity Syndrome. — 2003.

11. Michael J. McPhaul // Rec. Progress in Hormone Res. — 2002. — V. 57. — P.181—194.

12. Michael J. McPhaul, James E. Griffin Male // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — V. 84 (10). — P. 3435—3441.

13. Pinhas-Hamiel, Yaron Zalel, Eric Smith et al. // Ultrasound J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87(10). — P. 4547—4553.

14. Pinsky, Trifiro М. Androgen Insensitivity Syndrome. — 2002.

15. Puck T.T., Robinson A., Tjio J.H. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1960. — V. 103. — P. 192—196.

16. Quigley C.A., De Bellis A., Marschke K.B. et al. // Endocrinol. Rev. — 1995. — V.16. — P.271—316.

17. Rey R., Mebarki F., Forest M.G. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994. — V.79. — P. 960—964.

18. Sinnecker G.H., Hiort O., Nitsche E.M. et al. // Eur. J. Pediatr. — 1997. — V.156. — P.7—14.

19. Wang F.J., Ghadessy A., Trounson D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — V. 83(12). — P. 4303—4309.

20. Weidemann W., Peters B., Romalo G. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — V. 83. — P.1173—1176.

21. Wisniewski A.B., Migeon C.J., Meyer-Bahlburg H.F.L. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — V. 85. — P. 2664—2669.

Медицинские новости. - 2004. - №7. - С. 64-67.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Синдром Морриса (синдром нечувствительности к андрогенам) - это генетическое заболевание, сопровождающееся нарушением строения рецепторов, чувствительных к мужским половым гормонам.

Передается оно от матери к ребенку, тип наследования Х-сцепленный. Вероятность рождения ребенка, больного синдромом Морриса, в семье, где женщина является носителем патологического гена - 25%.

Частота встречаемости данного заболевания в популяции людей около 1 случая на 30 000 - 50 000 человек. Диагностика его трудна, т.к. внешне, фенотипически, человек ничем не отличается от окружающих.

Примечание. Впервые данный синдром был открыт еще в XIX веке, когда Dr. Georgius Steglehner описал результаты вскрытия молодой девушки. У нее в полости малого таза вместо женских половых органов (матки, яичников) обнаружились мужские (яички). Впоследствии, через 80 лет, аналогичный случай был описан Сергеем Ивановичем Благоволиным в России.

Механизм развития заболевания

В эмбриональном периоде до 6-7 недели половые органы как у мальчиков, так и у девочек формируются одинаково. Далее под воздействием андрогенов происходит закладка мужских половых органов, а при их отсутствии - женских.

У людей с синдромом Морриса генотип ХY (мужской), поэтому начинается формирование внутренних половых органов по мужскому типу. Однако поскольку рецепторы, воспринимающие сигналы от андрогенов, не работают, данный процесс останавливается и под влиянием эстрогенов завершается образованием наружных женских половых органов.

После рождения у людей с синдромом нечувствительности к андрогенам продолжается феминизация. В периоде полового созревания увеличивается грудь, появляются женские черты лица, широкие бедра, узкие плечи и талия. Единственным отличием является практически полное отсутствие оволосения половых органов и подмышек, а также аменорея.

Клиническая картина

В зависимости от степени нечувствительности к андрогенам выделяют 2 формы заболевания:

• полную;
• неполную.

Первая характеризуется отсутствием реакции на воздействие мужских половых гормонов. Внешне девушки стройные, красивые, миловидные, с активной жизненной позицией, целеустремленные, легко привлекают внимание противоположного пола, физически выносливые.

При гинекологическом осмотре обнаруживается:

• отсутствие волосяного покрова по женскому типу (на голове волосы густые);
• слепо заканчивающееся влагалище (нормальных размеров или уменьшенное);
• гипоплазия малых половых губ;
• при бимануальном обследовании отсутствуют матка и яичники.

Примечание. Наиболее известными примерами женщин с данным синдромом (предположительно) являются Жанна д’Арк и королева Англии Елизавета Тюдор.

Неполная форма характеризуется частичным сохранением чувствительности рецепторов.

Женщины с данной формой заболевания имеют следующие черты:

• плохо развитые молочные железы;
• пенисообразный клитор;
• укороченное влагалище;
• наличие слаборазвитого волосяного покрова в области половых органов.

Психологически в большинстве случаев люди с синдромом нечувствительности к андрогенам воспринимают себя как женщины.

Диагностика

Впервые заподозрить заболевание позволяет отсутствие менструации до 18 лет. По этому поводу девушка обращается к гинекологу. Второй причиной посещения врача является бесплодие.

В процессе обследования гинеколог назначает:

• анализ крови на определение уровня половых гормонов (высокий уровень как эстрогенов, так и тестостерона);
• УЗИ малого таза (отсутствие внутренних женских половых органов, а также обнаруживаются яички).

После выявления нарушений пациентка направляется на консультацию к генетику, который и выставляет диагноз.

Лечение

Единственной жалобой женщины с синдромом Морриса становится бесплодие. Лечения данной проблемы не существует, предлагаются альтернативные варианты: усыновление, суррогатное материнство.

Важно! Наличие яичек в брюшной полости является показанием для их удаления после окончания периода полового созревания, т.к. они имеют свойство озлокачествляться со временем.

При сохранении мужского самосознания, чаще при неполной форме заболевания, возможно проведение операции по смене пола и терапия андрогенами, однако эффективность данных мероприятий низкая.

Главная помощь женщинам с синдромом Морриса - психологическая.

Необходимо помнить, что синдром нечувствительности к андрогенам не является приговором. Большинство женщин счастливо живут без каких-либо ограничений. Единственный запрет - участие в профессиональных спортивных состязаниях. Каждой женщине важно ценить свою уникальность и воспринимать себя такой, какая она есть.